Prospecção fitoquimica por Docking Molecular e ADMET de moléculas oriundas de Aspidosperma nitidum com potenciais inibitória frente as enzimas digestivas através ensaios in silico.

Descrição

O Diabetes Mellitus é uma síndrome de etiologia múltipla, decorrente da falta de insulina e/ou da incapacidade da mesma de exercer adequadamente seus efeitos, resultando em resistência insulínica. Caracteriza-se pela presença de hiperglicemia crônica, freqüentemente, acompanhada de dislipidemia, hipertensão arterial e disfunção endotelial. O Diabetes Mellitus do tipo 2 favorece o aumento da morbidade e da mortalidade por doenças cardiovasculares. A íntima relação entre o Diabetes Mellitus do tipo 2 e as doenças cardiovasculares leva à hipótese do “solo comum”, ou seja, as duas apresentam mesmo componente genético e mesmos antecedentes ambientais, sendo a resistência insulínica considerada um dos principais possíveis antecedentes. Os principais alvos da terapia antidiabética para DMT2 incluem: inibidores da enzima dipeptidilpeptidase 4 (DPP-4), terapias baseadas em incretinas (agonistas do peptídeo insulinotrópico dependente de glucose (GIP) e agonistas do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1)), biguanidas, inibidores do cotransportador de sódio e glucose 2 (SGLT2), sulfonilureias, meglitinida, tiazolidinedionas (TZD), inibidores das enzimas digestivas α-amilase, α-glucosidase e lipase entre outros. Com base no exposto, o presente estudo irá realizar testes de inibição de enzimas digestivas, como possível mecanismo de ação relacionado aos supostos efeitos emagrecedores e hipoglicêmicos. Para isso, será realizado ensaios in silico da inibição das enzimas α-amilase, α-glicosidase, lipase e tripsina. Uma vez que as enzimas estão relacionadas ao metabolismo de lipídios e carboidratos, como a lipase pancreática e a β-glicosidase, são atualmente considerados importantes alvos terapêuticos para o tratamento da obesidade e de algumas doenças metabólicas associadas, como o diabetes tipo 2. O uso de inibidores da lipase pancreática é uma estratégia comumente utilizada para reduzir a absorção de gordura e perder peso, enquanto a inibição da β-glicosidase é importante no controle da glicose pós-prandial, pois pode levar à digestão mais lenta dos carboidratos e à redução da absorção de glicose. Moléculas isoladas de fontes naturais ou inspiradas na estrutura de produtos naturais têm sido ativamente exploradas em P&D de medicamentos. Estimativas recentes mostraram que quase 64% de todos os medicamentos comercializados têm origem em produtos naturais. Os produtos naturais foram os primeiros medicamentos já utilizados e têm sempre foi uma fonte de drogas. Em uma retrospectiva recente estudo, foi relatado que entre 1º de janeiro de 1981 e 30 de setembro de 2019, 23,5% de todos os novos medicamentos aprovados e 33,6% das novas moléculas pequenas aprovadas drogas eram produtos naturais ou derivados de produtos. A Aspidosperma nitidum, conhecida popularmente no Norte do Brasil como “carapanaúba” pertence ao subgrupo Nitida, são encontradas na América do Sul e América Central. As árvores são de grande porte cujo habitat é nas florestas de terra firme. A população mais antiga indica a “carapanaúba” (A. nitidum) como planta medicinal, eles utilizam para o tratamento de infecções do fígado e estômago, além do tratamento sintomático contra a malária. E a casca é utilizada na produção de chás diretamente na água em temperatura ambiente. O tronco da Aspidosperma nitidum não apresenta látex em relação a maioria da família Apocynaceae. Mas nos ramos encontram-se uma quantidade considerável de látex com diferentes cores afim de haver a identificação as espécies e esse material é utilizado para a cura da lepra na Colômbia pelos índios Makuna e Taiwano. O gênero Aspidosperma possui estruturas alcaloides indólicos, não sendo diferente da Aspidosperma nitidum, já que pertencem ao mesmo gênero e família. Pode-se destacar ainda aspidospermina, quebrachamina e iombina que estão presentes em suas cascas, folhas e caules. Além dessas estruturas foram identificadas outros alcalóides indólicos como o ácido harmanocarboxílico, corinanteol, braznitidumina e desidrositsirikina. Docking molecular é um processo de modelagem molecular, onde se pode prever a orientação de ligação favorecida de uma biomolécula com outra resultando em um complexo. O conhecimento sobre um complexo biomolecular pode ser útil para analisar a associação de energias ou energia de ligação usando funções de pontuação específica. A investigação da farmacocinética é fundamental para a descoberta de medicamentos. Um candidato a medicamento deve apresentar um equilíbrio adequado entre a eficácia contra a doença alvo e as propriedades apropriadas do ADMET (absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade). No entanto, alcançar um equilíbrio entre tantos parâmetros diferentes não é uma tarefa trivial. Isso é corroborado por números que mostram que a farmacocinética deficiente é a principal causa de atrito durante as fases tardias de P&D de medicamentos. Nesse cenário, é fundamental estimar os perfis ADME de candidatos a medicamentos durante os estágios iniciais do processo de descoberta. Assim, a geração de modelos preditivos de QSPR (Quantitative structure property relationships) é uma estratégia eficaz que vem sendo cada vez mais utilizada em paralelo com o perfil farmacocinético in vitro.