Modulação da Sinalização MAPK e seu Impacto na Dinâmica Mitocondrial em Melanoma: Implicações para a Resistência à Terapia Alvo-Dirigida e Novas Oportunidades Terapêuticas

Descrição

O melanoma é um câncer de pele originado nos melanócitos, caracterizado por alta taxa proliferativa, capacidade invasiva e elevado potencial metastático, sendo responsável por alta mortalidade. As principais mutações oncogênicas ocorrem na via MAPK, com predominância de BRAF, seguida por NRAS. Apesar dos avanços proporcionados pela terapia alvo com inibidores de BRAF (BRAFi), a resistência ao tratamento permanece um obstáculo relevante, cujos mecanismos moleculares ainda não são totalmente compreendidos. Nosso grupo mostrou previamente que o BRAFi vemurafenibe induz extensa fusão mitocondrial em melanoma BRAFV600E, decorrente da diminuição da ativação de DRP1 via inibição da via MAPK/ERK. Essa alteração promoveu reprogramação metabólica, com aumento da fosforilação oxidativa (OXPHOS) em detrimento da glicólise. Moduladores da cadeia respiratória e o inibidor de DRP1 mdivi-1 amplificara a resposta do melanoma BRAF mutado ao vemurafenibe. Em contraste, em melanoma NRASQ61R, mutação frequentemente associada à resistência adquirida aos BRAFi, o vemurafenibe promove ativação paradoxal da via MAPK, com aumento da fosforilação de ERK e ausência de extensiva fusão mitocondrial. Ainda assim, concentrações não citotóxicas dos moduladores da OXPHOS sensibilizaram melanoma NRAS mutado ao vemurafenibe, reforçando a mitocôndria como alvo terapêutico promissor. Neste projeto, daremos continuidade a esses achados avaliando os efeitos de inibidores de MEK e ERK, isoladamente ou em combinação com BRAFi, sobre a atividade da via MAPK, a dinâmica mitocondrial e o metabolismo tumoral em melanomas BRAF mutados sensíveis e resistentes ao vemurafenibe, bem como NRAS mutados, em modelos 2D e 3D. Além disso, serão investigados novos inibidores da cadeia respiratória e uma biblioteca inédita de derivados heterocíclicos nitrogenados análogos ao mdivi-1. Os resultados ampliarão o entendimento dos mecanismos moleculares da biologia tumoral, com forte potencial translacional para a oncologia.