Disfunção No Sensoriamento Das Células Enteroendocrinas Como Mecanismo De Suscetibilidade À Enterite Associada À Obesidade.

Descrição

A obesidade é uma condição crônica complexa associada à inflamação sistêmica de baixo grau, sendo um fator de risco significativo para o desenvolvimento e o agravamento da Doença Inflamatória Intestinal (DII). Cerca de 30% dos pacientes obesos desenvolvem colite, o que compromete a eficácia terapêutica. Dentro do epitélio intestinal, as Células Enteroendócrinas (CEEs) atuam como o principal sistema endócrino do corpo e sensores do ambiente luminal, detectando nutrientes e componentes microbianos (PAMPs), que ativam sinalização intracelular e estimulam a secreção de hormônios como GLP-1, GLP-2, GIP e PYY e citocinas, modulando as respostas imunes e metabólicas. Na obesidade, a função e a densidade das CEEs estão prejudicadas, com diminuição da função endócrina secretando menos GLP-1 e PYY o que contribuí para a resistência à saciedade e disfunção metabólica. Sabendo que as CEEs expressam receptores do tipo TLR e respondem a sinais microbianos, hipotetizamos que, no contexto combinado de obesidade e enterite, ocorre um shift funcional dessas células, que deixam de atuar predominantemente como células hormonais e passam a assumir um perfil mais imunomodulador. Nesse cenário de inflamação crônica, maior permeabilidade intestinal e aumento de adipocinas e citocinas como TNF-α, propomos que as CEEs intensifiquem a detecção de PAMPs, aumentem a ativação da via MyD88 e passem a expressar mediadores imunológicos, integrando estímulos metabólicos, microbianos e inflamatórios de forma alterada. No entanto, os mecanismos moleculares que ligam diretamente a disfunção de sensing das CEEs com a inflamação intestinal neste contexto são amplamente desconhecidos. O presente projeto propõe investigar, de forma inovadora, como o reconhecimento de PAMPs pelas CEEs, mediado pela via de sinalização como MyD88, integra sinais microbianos e inflamatórios, influenciando o crucial eixo microbiota–inflamação–metabolismo. Hipotetizamos que a disfunção das CEEs contribui para o agravamento da inflamação intestinal na obesidade e enterite por dois mecanismos complementares. Primeiro, no modelo VillCrePax6flox — que reduz a maturação das CEEs e compromete a produção de hormônios como GLP-1, GIP e PYY — espera-se um aumento da permeabilidade intestinal e maior susceptibilidade inflamatória devido à disfunção endócrina. Segundo, propomos que a sinalização via MyD88 nas CEEs remanescentes constitui um mecanismo-chave de reconhecimento microbiano que integra sinais metabólicos e inflamatórios. Assim, em um modelo complementar com deleção específica de MyD88 em CEEs, será possível testar diretamente como o sensing dependente de TLR–MyD88 nessas células modula o eixo microbiota–inflamação–metabolismo. O objetivo geral é, portanto, investigar como a obesidade e a inflamação modulam o perfil e a função das CEEs, elucidando esses mecanismos moleculares e microbianos. Para isso, serão combinadas análises de single cell (in sílico) em pacientes com DII e obesidade, com a caracterização in vivo de CEEs em modelos murinos de obesidade e enterite, incluindo modelo genético de disfunção de CEEs e de sua via de sinalização (MyD88), além de ensaios de transferência de microbiota intestinal. Espera-se que este estudo revele o papel das CEEs como mediadoras essenciais entre o metabolismo e a inflamação, resultando na identificação de novos alvos moleculares e estratégias terapêuticas (como modulação hormonal ou da microbiota) para o tratamento da DII associada à obesidade.