Avaliações metabólicas em modelo roedor de síndrome metabólica: potencial terapêutico do 3-aminotriazole

Descrição

A Síndrome Metabólica (SMet) congrega a associação de múltiplos agravos cardiovasculares e metabólicos (Alberti et al., 2009; Shen et al., 2020). Entre esses agravos encontram-se as doenças hepáticas gordurosas não-alcoólicas (DHGNA), consideradas a doença hepática mais prevalente no mundo é um problema de saúde pública (Schwabe et al., 2020). Neste contexto, o objetivo do estudo consiste em avaliar o potencial terapêutico do 3-aminotriazol em alterações metabólicas e cardiovasculares em modelo roedor de SMet. Embora tenham sido correlacionados eventos cardiometabólicos na SMet ao estresse oxidativo pelo nosso grupo (Fonseca et al., 2014; Eleutério-Silva et al., 2013; Ferro et al., 2011; e Fujita et al., 2006), ainda não há estudos que avaliem conjuntamente, os aspectos moleculares envolvidos na lipodistrofia sistêmica e hepática, associando-os a mensuração biomarcadores sistêmicos para o estadiamento do status redox e lipídicas. Assim, a avaliação de potenciais fármacos para a obesidade, síndrome metabólica e lipodistrofia associadas, é limitada. Diante disso, observa-se o amplo espectro de ação dos insumos a serem/em desenvolvimento e potencialidade fronteiriça para o incremento e aplicação de novos produtos com potencialidade mercadológica em um futuro próximo. Nesse sentido, diante da importância da elucidação de vias metabólicas envolvidas no quadro fisiopatológico supracitado, bem como a identificação de novas rotas de sinalização, pode contribuir diretamente para a identificação de possíveis alvos terapêuticos e/ou marcadores que possam ser utilizados, futuramente em estudos translacionais, na prática clínica. Por sua natureza multifatorial, a obesidade apresenta diversas causas que podem provocar o surgimento ou agravamento da doença. No que se refere à mortalidade prematura que tem como causa a obesidade, entre 2010 e 2021, registrou-se no Sistema de Informação de Mortalidade (SIM) mais de 24 mil óbitos na faixa etária de 30 a 69 anos. Neste cenário, tal complexo sindrômico é visto como um desafio multidisciplinar na prática clínica (ABOU-RJEILEH; CONTRERAS, 2021), com importante repercussão para a saúde não apenas individual, mas sob o ponto de vista de saúde pública. Fisiologicamente, diversas enzimas atuam na manutenção do equilíbrio entre as reações de oxidação e redução (REDOX), destacando-se a catalase (CAT), glutationa peroxidase (GPx) e superóxido dismutase (SOD) (SIES & JONES, 2020). Dentre estas, destaca-se a CAT, presente amplamente no fígado, rim e plasma de diversos organismos e que, por sua vez, utiliza o peróxido de hidrogênio (H2O2) como substrato, minimizando a formação de espécies reativas e consequente estresse oxidativo (HE et al. 2017). Interessantemente, as ações da CAT podem estar prejudicadas quando há obesidade, nestes casos, implicando-se diretamente a desregulação da produção de H2O2 (HUSSAIN et al., 2026). Neste campo, salienta-se que este peróxido faz parte de diversas vias de sinalização metabólica, inflamatória e imunológica que podem regular, dentre outras funções, a atividade dos adipócitos (LODHI; SEMENKOVICH, 2014), o “status” REDOX vascular (CAI et al., 2002; HARRISON, G. J.; JORDAN; WILLIS, 1994; IIDA; KATUSIC, 2000); HARRISON, G. J.; JORDAN; WILLIS, 1994) e hepático (DUNNING et al., 2013; GREENWEL et al., 2000; YUBERO-SERRANO et al., 2013). Dessa forma, no contexto fisiopatológico em que a atividade da CAT se encontra aumentada, a biodisponibilidade do H2O2 para outras reações celulares, exclusas a esta enzima, poderá estar prejudicada, incluindo-se neste contexto, as vias de regulação gliconeogênica/glicolítica e lipogênica/lipolítica. Nesse sentido, o estudo das alterações sistêmico-hepáticas na SMet/obesidade, com foco no eixo H2O2/CAT/equilíbrio REDOX, mostra-se importante, e a utilização de substâncias que modulem esse eixo, como o 3-amino-1,2,4-triazole (ATZ), um composto químico classicamente conhecido por sua ação de inibir a CAT (FEINSTEIN; BERLINER; GREEN, 1958; MARGOLIASH; NOVOGRODSKY, 1958), pode trazer novas descobertas clínicas relacionadas ao controle metabólico e à obesidade. Em um modelo murino para SMet induzida por dieta “high fat” o nosso grupo (Nunes-Souza et al., 2020) demonstrou que o tratamento crônico com 3-Amino-1,2,4-Triazole (ATZ, 20 semanas; dose 500 mg.kg-1, via oral), um clássico inibidor da enzima catalase (MARGOLIASH; NOVOGRODSKY, 1958), provavelmente inibiu a síntese do grupamento heme, bloqueando-se a adipogênese, possivelmente, via diminuição da atividade do receptor nuclear órfão RevErbα, um inibidor transcricional essencial para a diferenciação dos adipócitos (WANG; LAZAR, 2008). Este mecanismo envolve a apoptose de adipócitos, bem como a infiltração de células inflamatórias. Ademais, observou-se acentuada atrofia adiposa induzida pelo composto ATZ, observada pela diminuição do diâmetro dos adipócitos e do índice de adiposidade, bem como o aumento da lipólise. Como consequência da perda de gordura, esta substância apresentou um efeito antiobesidade sistêmico, melhorando-se o estado metabólico evidenciado por diminuição do peso corporal, do perfil lipídico e leptina sistêmicos, da prevenção do aumento da pressão arterial e da melhora do metabolismo glicêmico ao aumentar a tolerância à glicose e a sensibilidade à insulina, bem como a expressão do mRNA para o transportador para a glicose tipo 4 (GLUT4) no tecido adiposo branco concomitante à diminuição dos níveis sistêmicos de insulina (Nunes-Souza et al.,2020). Somando-se, o ATZ demonstrou ser um potente indutor lipolítico capaz de melhorar os principais parâmetros relacionados ao fenótipo da SMet, especificamente, a obesidade, mostrando ter um importante potencial terapêutico antiobesidade (NUNES-SOUZA et al, 2020; BR102015031741-7, Data: 17.12.2015). Apesar desses excelentes resultados, o potencial farmacológico dose-dependente deste agente, bem como os efeitos metabólicos integrativos ainda não foram avaliados, direcionando-nos para o escopo central da presente proposta. Para a execução da presente proposta, o Laboratório de Reatividade Cardiovascular da Universidade Federal de Alagoas (UFAL) possui extensa experiência na área do estresse oxidativo e desenvolvimento de dietas experimentais para roedores. Por outro lado, em parceria de quase duas décadas com o Laboratório de Fisiologia e Farmacologia Cardiovascular da UFPE, dispõe-se de todos os materiais e equipamentos necessários para a realização dos ensaios, bem como a criação/manutenção dos animais experimentais pelo Biotério do Departamento de Fisiologia e Farmacologia (UFPE). Considerando-se que o Biotério Central da Universidade Federal de Alagoas, infelizmente, encerrou as duas atividades, este arcabouço experimental é essencial para a realização da grade experimental proposta. No cenário exposto, para condução desta proposta, conta-se com suporte orçamentário do INCT-Nanobiofar (Processo 406792/2022-4; Coordenação UFAL/UFPE Profa Luiza Antas Rabelo) e de projeto FACEPE Coordenado pela Profa Valéria Nunes de Souza (Processo APQ-1038-2.07/22). Somando-se, a Plataforma Multiusuário em Biologia Celular e Molecular do Departamento de Fisiologia e Farmacologia é parte experimental basilar. Apraz-nos dizer que a rede de colaboração com as Professoras Valéria Nunes de Souza e Glória Isolina Duarte, coordenadoras da Plataforma citada, bem como do Laboratório de Fisiologia e Farmacologia Cardiovascular, é sólida, figurando-se em segunda casa científica para o nosso corpo discente/docente. Neste escopo, as docentes da Instituição pernambucana possuem uma extensa experiência em análise funcional cardiometabólica e funcional genômica. Por último, mas de longe o mais relevante, a aprovação da presente proposta será central para a formação de novos recursos humanos no Programa de Iniciação Científica, bem como nos Programas de Pós-Graduação em Ciências da Saúde (ICBS/UFAL) e na Rede Nordeste de Biotecnologia (RENORBIO/UFAL). Em amplo espectro, o escopo central do nosso grupo versa sobre a formação translacional e multidisciplinar dos estudantes de graduação e pós-graduação diretamente envolvidos neste projeto. Assim, contribuir-se-á para o acesso destes tanto a novos mercados de trabalho como a uma nova abordagem dos problemas científicos. Ademais, a participação dos discentes poderá configurar relevante contribuição para consolidação da linha de pesquisa em “modelos dietéticos para síndrome metabólica e manejo terapêutico com novos potenciais antioxidantes”. Em conjunto, acredita-se que esses fatores conferem à presente proposta um caráter multidisciplinar, com forte perfil para a formação de recursos humanos.