Planejamento, síntese e avaliação biológica de novas vinilsulfonamidas como potenciais inibidores bimodais da urease

Descrição

A urease é uma metaloenzima dependente de níquel envolvida na hidrólise da ureia, desempenhando papel relevante tanto em processos agroambientais quanto na virulência de microrganismos patogênicos. Apesar da existência de inibidores clássicos, como ácidos hidroxâmicos e compostos fosforados, limitações relacionadas à seletividade, toxicidade, estabilidade e eficácia biológica justificam a busca por novas classes de moléculas com potencial antiurease. Nesse contexto, o presente projeto propõe o planejamento, a triagem computacional, a síntese e a avaliação biológica de novas vinilsulfonamidas como potenciais inibidores bimodais da urease. A estratégia central do projeto baseia-se no desenvolvimento de moléculas capazes de combinar dois modos complementares de interação com a enzima: coordenação ou interação favorável com os íons Ni(II) do sítio catalítico e possível posicionamento reativo do grupo vinilsulfonamida em direção ao resíduo de cisteína localizado no flap móvel da urease. Para isso, será construída uma quimioteca virtual contendo 143 vinilsulfonamidas, obtidas pela combinação racional de 11 aminas e 13 aldeídos aromáticos ou heteroaromáticos. As aminas selecionadas apresentam grupos nitrogenados, heterociclos, ácidos carboxílicos, ácido borônico, quinolinas ou substituintes nitro, enquanto os aldeídos incluem benzaldeídos substituídos com grupos retiradores de elétrons e halogênios, permitindo modular propriedades eletrônicas, lipofílicas e possíveis interações no sítio ativo. Todas as moléculas planejadas serão inicialmente submetidas a estudos de docking molecular frente à urease de Canavalia ensiformis e, quando aplicável, à urease de Cryptococcus neoformans, considerando não apenas os valores de escore, mas principalmente critérios estruturais relacionados à orientação da molécula no sítio ativo. Serão priorizadas poses capazes de aproximar o carbono beta eletrofílico da vinilsulfonamida ao resíduo de cisteína em geometria compatível com ataque nucleofílico, além de apresentar interações favoráveis com os íons Ni(II) ou resíduos relevantes do centro catalítico. Os compostos mais promissores serão selecionados para síntese, caracterização estrutural e avaliação da atividade inibitória frente à urease. Dessa forma, o projeto busca integrar ferramentas de química medicinal, modelagem molecular, síntese orgânica e avaliação biológica para identificar novos candidatos a inibidores de urease. A proposta apresenta potencial científico por explorar uma abordagem racional baseada em inibição bimodal, ainda pouco investigada para vinilsulfonamidas, e pode contribuir para o desenvolvimento de moléculas úteis tanto como ferramentas químicas para estudo do mecanismo da urease quanto como protótipos para aplicações futuras em saúde e em contextos agroambientais.