Papel do eixo HMGB1–TLR2 na inflamação e disfunção endotelial induzidas pela hiperglicemia no diabetes mellitus tipo 1

Descrição

O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é uma doença autoimune caracterizada pela destruição das células β pancreáticas, resultando em deficiência de insulina e hiperglicemia crônica. Entre as principais complicações associadas ao DM1 destaca-se a disfunção endotelial, evento inicial na gênese das doenças cardiovasculares. A hiperglicemia prolongada promove estresse oxidativo e inflamação vascular, comprometendo a biodisponibilidade de óxido nítrico (NO) e favorecendo a ativação de vias inflamatórias. Nesse contexto, a proteína nuclear high mobility group box 1 (HMGB1), quando liberada no meio extracelular, atua como um padrão molecular associado a dano (DAMP), interagindo com receptores do tipo Toll (TLRs) e amplificando respostas inflamatórias. Evidências recentes indicam que o receptor TLR2 está envolvido em processos de inflamação e estresse oxidativo em células endoteliais expostas à hiperglicemia, porém seu papel específico no contexto do DM1 ainda não está completamente elucidado. Este projeto tem como objetivo investigar o papel da HMGB1 na ativação do TLR2 em células endoteliais sob condições hiperglicêmicas, avaliando sua contribuição para a inflamação, estresse oxidativo, redução da biodisponibilidade de NO e disfunção endotelial. Para isso, será utilizado um modelo experimental de DM1 induzido por estreptozotocina em camundongos, bem como ensaios in vitro com células endoteliais humanas (HUVECs) expostas à glicose elevada, na presença e ausência do antagonista de TLR2 (CU-CPT22). Serão avaliados parâmetros bioquímicos, função vascular, marcadores inflamatórios e oxidativos, e expressão proteica do eixo HMGB1–TLR2–NF-κB. Espera-se que a hiperglicemia aumente a liberação de HMGB1 e ative a via TLR2/NF-κB, promovendo inflamação e estresse oxidativo, enquanto o bloqueio farmacológico de TLR2 seja capaz de atenuar esses efeitos e restaurar parcialmente a função endotelial.