ESTUDO DA INTERAÇÃO ENTRE O RECEPTOR ATIVADO POR PROTEASE 2 (PAR2) E A INTEGRINA VLA-4 NO DESENVOLVIMENTO DO CÂNCER DE PULMÃO

Descrição

O câncer de pulmão é a principal causa de mortalidade relacionada ao câncer em todo o mundo, sendo o adenocarcinoma de pulmão (LUAD) o subtipo mais prevalente. Apesar dos avanços terapêuticos, importantes limitações ainda comprometem os desfechos clínicos, uma vez que a maioria dos pacientes é diagnosticada em estágios avançados, nos quais as opções terapêuticas estão associadas à menor sobrevida. Além disso, a eficácia das terapias-alvo e da imunoterapia é frequentemente limitada pelo desenvolvimento de resistência adquirida. Nesse contexto, a identificação de novos alvos moleculares envolvidos na progressão tumoral é essencial. Embora o receptor ativado por protease 2 (PAR2) e a integrina α4β1/VLA-4 sejam expressos em células tumorais de pulmão e estejam associados ao crescimento tumoral, proliferação, migração e metástase, os mecanismos que regulam essas interações ainda não estão totalmente esclarecidos. Além disso, o possível papel do PAR2 na modulação da expressão e atividade de VLA-4 ainda não foi demonstrado. Assim, este projeto tem como objetivo estudar o envolvimento e a cooperação entre PAR2 e α4β1/VLA-4 no desenvolvimento do câncer de pulmão, em modelo murino induzido por células de Lewis Lung Carcinoma (LLC). Para isso, a expressão de α4β1/VLA-4 será reduzida em células LLC por meio de RNA de interferência (siRNA). Em seguida, será avaliado o efeito do antagonista de PAR2 (GB83) sobre a sobrevivência, adesão, migração e capacidade de formação de colônias em células LLC e LLC-VLA-4-kd. Em animais instilados com células LLC ou LLC-VLA-4-kd, serão analisados os efeitos do antagonista de PAR2 (GB83) sobre o peso corporal e a sobrevivência dos animais, o desenvolvimento tumoral (massa tumoral), o número de metástases hepáticas e esplênicas, a histopatologia (H&E), bem como a expressão de marcadores de proliferação (PCNA, Ki67 e p53), de sobrevivência celular (RAS, RAF, AKT e ERK) e de angiogênese (VEGFR). Espera-se que os resultados contribuam para a compreensão dos mecanismos moleculares envolvidos na progressão do câncer de pulmão, podendo indicar novas estratégias terapêuticas baseadas na modulação de PAR2 e VLA-4.