DESENVOLVIMENTO DE NOVOS INIBIDORES HÍBRIDOS TIOFENO-TIAZOLIDÍNICOS POTENCIALMENTE CONTRA A PROTEÍNA EIS DE MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS

Descrição

A tuberculose (TB), causada por Mycobacterium tuberculosis (Mtb), permanece como um dos principais desafios da saúde pública mundial, sendo responsável por elevados índices de morbidade e mortalidade, sobretudo em países de baixa e média renda. O aumento da incidência de cepas resistentes, incluindo a tuberculose multirresistente (TB-MDR) e a tuberculose extensivamente resistente (XDR-TB), associado ao longo período terapêutico, aos efeitos adversos e à baixa adesão dos pacientes, tem comprometido a eficácia dos tratamentos atualmente disponíveis, reforçando a necessidade do desenvolvimento de novos candidatos a fármacos mais seguros, eficazes e acessíveis. Nesse contexto, a proteína Enhanced Intracellular Survival (Eis) destaca-se como um alvo molecular promissor, atuando como uma acetiltransferase responsável pela inativação de antibióticos aminoglicosídeos e contribuindo diretamente para os mecanismos de resistência bacteriana. Resultados preliminares obtidos pelo grupo de pesquisa demonstraram o potencial biológico de compostos derivados de tienopirimidina e híbridos tiofeno-tiazolidínicos. Em estudo previamente publicado, o composto LQM495 foi identificado como um inibidor competitivo da proteína Eis por meio de uma estratégia integrada de modelagem molecular e validação experimental. Adicionalmente, os compostos PFJ_96, PFJ_98, PFJ_99 e PFJ_101 apresentaram atividade promissora frente à cepa H37Ra de M. tuberculosis, destacando-se o PFJ_99, que exibiu valores de concentração inibitória mínima (CIM) de 10 e 20 µM frente às cepas H37Ra e H37Rv, respectivamente, representando um dos primeiros híbridos tiofeno-tiazolidínicos descritos na literatura com atividade significativa contra essas cepas. Com base nesses resultados, o presente projeto tem como objetivo desenvolver novos inibidores híbridos tiofeno-tiazolidínicos da proteína Eis, empregando estratégias integradas de planejamento racional de fármacos, bioisosterismo molecular e ferramentas computacionais avançadas. Inicialmente, serão planejados e sintetizados 15 novos derivados estruturais a partir dos compostos hit LQM495 e PFJ_99, os quais serão posteriormente purificados e caracterizados por espectroscopia no infravermelho, ressonância magnética nuclear, cromatografia líquida de alta eficiência e espectrometria de massas. Os derivados sintetizados serão submetidos à avaliação antimicobacteriana frente à cepa H37Ra, à determinação da atividade inibitória frente à proteína Eis e à avaliação da citotoxicidade. Adicionalmente, os compostos mais promissores serão investigados por meio de docking molecular, dinâmica molecular e predição do perfil farmacocinético in silico (ADMET). Por fim, serão conduzidos estudos preliminares de toxicidade aguda (DL50), metabolismo de fase I e farmacocinética utilizando larvas de Zophobas morio como modelo biológico alternativo. Espera-se que os resultados contribuam para a identificação de novos protótipos bioativos contra M. tuberculosis, além de fortalecer a formação de recursos humanos qualificados e ampliar a produção científica e tecnológica da UFCG, com potencial para geração de propriedade intelectual e futuras aplicações no desenvolvimento de candidatos a fármacos antituberculose.