Carcinogênese mamária em fêmeas senis induzidas por Bisfenol A: influência de terapias hormonais no desenvolvimento neoplásico

Descrição

A glândula mamária é um órgão de alta plasticidade hormônio-dependente, e essa dependência a torna particularmente vulnerável a desreguladores endócrinos. A exposição ao bisfenol A (BPA) na gestação e na lactação reprograma de forma persistente a diferenciação epitelial, a organização tecidual e a responsividade hormonal, mas permanece pouco compreendido como essa vulnerabilidade precoce interage com as terapias hormonais adotadas na senescência. Resultados prévios do grupo, em gerbilos da Mongólia (Meriones unguiculatus) senis, mostraram que o BPA amplifica a progressão neoplásica mamária em diferentes contextos hormonais, com fenótipos que variam de hiperplasia atípica a carcinoma microinvasivo. Resta definir quais respostas são intrínsecas à célula epitelial e quais dependem do microambiente tecidual. Este projeto propõe dissecar essa questão, articulado a estudos in vitro em modelos mamários hormônio-responsivos. Serão analisadas glândulas mamárias de fêmeas senis expostas ao BPA e desafiadas com 17β-estradiol, etinilestradiol, progesterona, acetato de ciproterona ou genisteína, por histopatologia e morfometria, imuno-histoquímica e imunofluorescência multiplex (receptores hormonais, identidade luminal, basal e mioepitelial, proliferação, apoptose, plasticidade e marcadores epigenéticos), Western blotting, RT-qPCR e dosagens séricas por ELISA. Em paralelo, as linhagens MCF-7, T47D e MCF-10A, com co-culturas e organoides quando viáveis, serão expostas aos mesmos contextos hormonais para validação mecanística. A integração comparativa entre os modelos permitirá separar mecanismos de células autônomas daqueles dependentes do estroma, em conformidade com os princípios dos 3Rs, e indicar alvos candidatos a marcadores de vulnerabilidade mamária associada à desregulação endócrina.