Novas Abordagens Visando Modulação da Doença de Alzheimer: Desenvolvimento de Inibidores Seletivos e Multialvos das Vias da GSK-3ß, H3R e MAO, e Quimeras de Direcionamento de Proteólise (PROTACs)

Descrição

A Doença de Alzheimer (DA) é heterogênea e associada ao envelhecimento. O modo exato como fatores prejudicam as funções neuronais ainda continua indeterminado. Um dos marcadores da DA são as proteínas beta-amilóides (Abeta;) que se acumulam para formar placas insolúveis no cérebro. A presença de filamentos neurofibrilares insolúveis associados à proteína tau também é observada. Em último caso, esses filamentos resultam em degeneração neuronal com redução de acetilcolina, acarretando os sintomas de déficit cognitivo da DA. A maioria dos medicamentos para a DA são sintomáticos, os inibidores de colinesterases. Entre as abordagens modificadoras da DA, àquela centrada exclusivamente na teoria amiloide mostrou-se limitada, apesar de dois biofármacos controversos aprovados. Estudos recentes com inibidores da Glicogênio Sintase Quinase-3beta; (GSK-3beta;) e da Monoamina oxidase (MAO), assim como antagonistas do receptor tipo 3 de histamina (H3R), apresentaram resultados promissores de reversão da neurodegeneração, emergindo como promissoras classes modificadoras da DA. Dado o envelhecimento cada vez maior da população mundial e brasileira, este projeto visa o desenvolvimento de abordagens de fronteira para a modulação da DA através da obtenção de 1,2,4-triazois-trissubstituídos e cumarinas como inibidores da via da GSK-3beta;, colinesterases e MAO-B, assim como ligantes de H3R. Descoberto ligantes eficazes para estes alvos, estes serão utilizados como protótipos para modificações estruturais visando: a) obtenção de compostos multialvos úteis para a DA (atuando em mais de um dos alvos propostos), abordagem importante dado o caráter multifatorial desta doença e a possível facilidade de posologia; b) para os inibidores de GSK-3beta;, construção de compostos conhecidos como quimeras de direcionamento de proteólise (PROTACs), abordagem de fronteira visando a modulação da GSK-3beta; não pela sua inibição, mas por sua degradação via marcação e posterior recrutamento do sistema proteassoma.