Explorando Alvos de RNA com a Quimioteca do PPGQ-UFRRJ: Busca de Candidatos a Fármacos para Doenças Negligenciadas

Descrição

As doenças tropicais negligenciadas (DTN), como a Doença de Chagas, a esquistossomose e a leishmaniose, afetam milhões de pessoas no mundo. Apesar disso, há pouco investimento em pesquisa, resultando em um número muito reduzido de fármacos atualmente disponíveis para o tratamento das DTN. Estratégias modernas e de baixo custo precisam ser buscadas para acelerar o processo de descoberta de novos fármacos, assim como alvos diferentes dos que já vem sendo estudados. Assim, utilizaremos nesse projeto um alvo pouco explorado, o RNA dos parasitas. A modulação do RNA já vem trazendo resultados positivos no tratamento de outras doenças. Dentro desta perspectiva, propõe-se duas estratégias para explorar esses alvos. Na primeira, será feito uso da triagem virtual, na qual quimiotecas virtuais são exploradas por algoritmos computacionais para se identificar compostos candidatos a ligantes de alvos de interesse. Como quimioteca virtual será usada a quimioteca própria do PPGQ-UFRRJ, que vem sendo construída e que atualmente contém mais de 700 compostos extraídos das teses e dissertações do Programa. Será aplicada a docagem molecular, usando-se como alvos estruturas de RNA do parasita causador da leishmaniose disponíveis em bancos de dados de estruturas cristalográficas ou através de métodos de modelagem a partir de sequências de nucleotídeos. Cálculos quânticos semi-empíricos serão aplicados para se obter dados de entalpia de interação, um parâmetro necessário para se preparar modelos para o cálculo da energia livre de interação entre ligantes e seus alvos, calibrados com informações da literatura sobre compostos com atividade conhecida. Os modelos de melhor desempenho serão usados na identificação na quimioteca do PPGQ-UFRRJ de candidatos a interagir com o RNA alvo do parasita. Como segunda estratégia, serão modelados ligantes peptídicos para modular o RNA do parasita causador de outra DTN, a doença de Chagas. Os peptídeos serão planejados a partir da estrutura da proteína ribossômica genuinamente específica de cinetoplastídeos (KSRP), que se liga fortemente ao ribossomo do parasita. Esses peptídeos serão avaliados por métodos teóricos quanto à sua capacidade de interação com o ribossomo do parasita. Em seguida, para os peptídeos melhor classificados, serão propostas e avaliadas modificações estruturais para permitir a formação de ligações covalentes com o alvo, tornando-os ligantes irreversíveis do RNA do parasita. Ao final, as informações serão repassadas aos grupos de origem dos melhores candidatos a fármacos identificados, para que seja dado o encaminhamento de suas avaliações de atividade. O Laboratório de Modelagem Molecular do PPGQ-UFRRJ dispõe de todos os equipamentos e programas necessários para execução deste projeto, em parte adquiridos com recursos aprovados no INCT-INOFAR, disponibilizados pelo CNPq e pela Faperj, no âmbito do projeto “Identificação de Alvos por Docagem Reversa Aplicada ao Estudo e Otimização Estrutural de Compostos Leishmanicidas e Tripanocidas”, e pela Faperj no âmbito do projeto “Triagem Virtual, Planejamento por Métodos Teóricos, Síntese e Avaliação de Candidatos a Novos Fármacos para o Tratamento da Covid-19”.