Novos compostos amino-alquil-benzilideno-hidrazinotiazólicos e derivados, planejados estruturalmente como inibidores de acetilcolinesterase e butirilcolinesterase

Descrição

A descoberta e/ou invenção de novos compostos bioativos é o grande paradigma da Química Medicinal, pois desde o início da história da humanidade se faz necessária a busca por tratamentos e curas para as doenças.1 A principal diferença na busca por fármacos na antiguidade e atualmente reside no fato de que no início as principais moléculas bioativas eram descobertas ao acaso e, principalmente de fontes naturais, enquanto hoje os fármacos são descobertos através do planejamento racional.2 A história dos fármacos nos mostra que as estratégias mais bem sucedidas, tanto na indústria como no meio acadêmico, se baseiam na modificação estrutural de fármacos ou protótipos, naturais ou sintéticos, já conhecidos. E, a síntese orgânica é uma etapa fundamental neste processo.3 Inserido em um contexto de pesquisa a descoberta de novos compostos orgânicos sintéticos, com estrutura química original, candidatos a protótipos de fármacos, este projeto tem como objetivo o planejamento, a síntese e avaliação farmacológica in vitro, bem como estudos de modelagem molecular (docking), de novos derivados amino-alquil-benzilideno-hidrazinotiazólicos desenhados como inibidores de colinesterases. O planejamento estrutural dos novos compostos se baseou em diferentes estruturas de tiazóis descritos na literatura como inibidores das enzimas acetilcolinesterase (AChE) e/ou butirilcolinesterase (BuChE) etambém em derivados já sintetizados e avaliados por nosso grupo de pesquisas. Adicionalmente, a donepezila, um importante fármaco inibidor de AChE usado no tratamento de Doença de Alzheimer (DA), também foi utilizada como padrão estrutural e, diferentes fragmentos estrururais foram propostos a fim de mimetizar perfis estereoeletrônicos ideias para a interação com os sítios de ligação das enzimas alvo (AChE e BuChE).4,5,6 As variações estruturais propostas tem o objetivo de avaliarmos a influência do volume molecular das estruturas propostas na interação com as enzimas-alvo, as quais possuem diferentes características estéricas nos respectivos sítios ativos, a influência do grupo metoxila no anel aromático substituído e diferentes subunidades básicas. Os novos derivados propostos serão sintetizados no laboratório de síntese orgânica (laboratório 51 do pavilhão de química) e caracterizados através de técnicas de RMN1H, RMN13C, IV, entre outras. Os compostos finais obtidos serão testados quanto a capacidade de inibição da atividade, in vitro, das enzimas acetilcolinesterase (AChE) e butirilcolinesterase (BuChE), as quais são alvos farmacológicos terapeuticamente úteis no tratamento da Doença de Alzheimer.7 Estes testes enzimáticos já são realizados como rotina por nosso grupo de pesquisas no pavilhão de química. Adicionalmente, também serão realizados estudos de docagem molecular (docking) com as respectivas enzimas, bem como estudos in silico para predição de propriedades farmacocinéticas e druglike dos novos compostos, através da ferramenta SwissADME.8 Os diversos reagentes e solventes necessários à execução do projeto em questão (tanto para a síntese como para a avaliação farmacológica in vitro) já foram adquiridos, e outros também serão, com recursos provenientes da FAPERJ como os editais ganhos: Apoio às Instituições de Ensino e Pesquisa Sediadas no Estado do Rio de Janeiro 2014 sediadas (Edital FAPERJ n.º 29/2014), Apoio ao Estudo de Doenças Negligenciadas e Reemergentes 2014 (Edital FAPERJ n.º 10/2014), Apoio à Pesquisa Científica e Tecnológica em Química Verde 2014 (Edital FAPERJ n.º 17/2014) e “Apoio a Projetos Temáticos no Estado do Rio de Janeiro (2019)”, Programa de Apoio às Instituições de Ensino e Pesquisa Sediadas no Estado do RJ – 2018 (processo No E-26/010.101102/2018), Programa de Apoio a Projetos Temáticos no Estado do Rio de Janeiro - 2019 (No SEI-260003/001216/2020) dos quais faço parte da equipe juntamente com outros professores da UFRRJ como o professor Arthur Eugen Kummerle. Adicionalmente, os laboratórios de síntese orgânica (salas 51 e 53 do Pavilhão de Química da UFRRJ), nos quais o projeto será realizado, dispõe de solventes, reagentes, vidrarias, estufas, bomba de vácuo, placas de sílica gel, solventes deuterados, placas de aquecimento e agitação, aparelho de micro-ondas, evaporadores rotatórios, capelas instaladas e outras instalações e equipamentos necessários para a realização de todos os procedimentos sintéticos propostos neste projeto.