Simetria, Quebra de Invariância e Acoplamento Efático: Uma Abordagem Dinâmica para a Neurodegeneração no Modelo de Hodgkin-Huxley

Descrição

Este projeto de pesquisa busca investigar o modelo de Hodgkin-Huxley (HH), proposto em 1952 como uma descrição matemática precisa da dinâmica da membrana neuronal durante a geração de potenciais de ação, sob uma perspectiva inédita que integra conceitos de simetria matemática e física, homeostase dinâmica e interações efáticas. A motivação científica fundamental reside na necessidade de questionar se a estrutura das equações HH admite simetrias relevantes que possam elucidar a robustez e a adaptabilidade da dinâmica neuronal em condições fisiológicas e patológicas. Tradicionalmente, o modelo HH é visto como um sistema de equações diferenciais não lineares que capturam a interação entre correntes iônicas através de canais de sódio, potássio e vazamento, moduladas por variáveis de ativação e inativação (gating variables). No entanto, uma análise mais profunda revela a possibilidade de estruturas simétricas subjacentes que preservam invariâncias no espaço de estados ou no fluxo dinâmico, o que poderia explicar a homeostase neuronal observada experimentalmente, mesmo em sistemas biológicos abertos e dissipativos. No contexto das equações da membrana descritas pelo modelo HH, simetria refere-se a invariâncias matemáticas e físicas que o sistema exibe em relação a certas transformações. Por exemplo, invariância temporal, na qual o comportamento do sistema não depende explicitamente do tempo, ou preservação da estrutura do fluxo dinâmico no espaço de fase, garantindo que trajetórias iniciais próximas permaneçam próximas ao longo da evolução temporal. Ademais, a homeostase pode ser interpretada como um invariante dinâmico ou temporal em sistemas abertos, onde o potencial de membrana retorna a um valor de repouso estável após perturbações, apesar da dissipação de energia. Em sistemas biológicos, diferentemente de sistemas hamiltonianos conservativos onde simetrias são exatas e globais (como Noether associadas a conservação de energia ou momento), as simetrias emergem como efetivas, locais ou estruturais. Isso significa que, em escalas relevantes para a dinâmica neuronal (milissegundos a segundos), aproximações simétricas podem governar o comportamento, mesmo na presença de ruído estocástico ou flutuações térmicas. O projeto propõe examinar essas simetrias através de ferramentas de teoria de grupos de Lie, análise de simetrias contínuas das equações diferenciais ordinárias (EDOs) do HH, e decomposições em modos simétricos no espaço de estados de alta dimensão (potencial de membrana $V$ e gating variables $m, h, n$ ou similares). A quebra de simetria, por sua vez, assume significados profundos em termos biológicos, físicos e matemáticos. Biologicamente, corresponde a alterações em parâmetros fisiológicos, como densidades de canais iônicos ($\bar{g}_{Na}, \bar{g}_K$), potenciais de reversão ($E_{Na}, E_K$) ou constantes de taxa de transição ($\alpha, \beta$), levando à perda de invariância e consequente deslocamento de atratores no espaço de fase. Fisicamente, isso se manifesta como mudança na excitabilidade neuronal, com thresholds de disparo alterados, perda de robustez homeostática e reorganização do regime dinâmico, transitando de repouso quiescente para oscilações irregulares ou bursts patológicos. Matematicamente, a quebra pode ser quantificada por bifurcações de Hopf ou saddle-node, onde a simetria efetiva é rompida, alterando a estabilidade de estados estacionários. Em neurônios, essa quebra compromete a capacidade de manter homeostase em face de inputs sinápticos variáveis, predispondo a hiperexcitabilidade ou hipoexcitabilidade observadas em patologias. Complementar à comunicação sináptica química, introduzimos a efaticidade como um mecanismo de interação neuronal via variação do potencial elétrico extracelular. A efaticidade refere-se ao campo elétrico gerado por correntes axiais e transmembrana de neurônios adjacentes, que modula a excitabilidade de membranas próximas sem contato direto citoplasmático. Diferentemente das gap junctions, que acoplam eletricamente os interiores celulares permitindo fluxo iônico direto, a efaticidade opera por meio de um potencial extracelular $\Phi_e(t)$, propagado no espaço extracelular com decaimento espacial dependente da resistividade e geometria do tecido. Essa interação por campo é particularmente relevante em regiões densamente empacotadas como hipocampo, córtex e substância negra, onde volumes extracelulares restritos amplificam o efeito. Para incorporar a efaticidade no modelo HH, propomos um formalismo que modifica o potencial transmembrana efetivo como $V_\text{eff} = V_i - \Phi_e(t)$, onde $V_i$ é o potencial intracelular e $\Phi_e(t)$ o potencial extracelular variável no tempo. Adicionalmente, surge um termo de corrente de deslocamento capacitivo $C_m \frac{d\Phi_e}{dt}$, análogo ao deslocamento em eletrodinâmica. Essa modificação altera as correntes iônicas ($I_{Na}, I_K, I_L$), pois dependem de $V_\text{eff}$ nas equações de ohmicidade $I = \bar{g} m^\alpha h^\beta (V_\text{eff} - E)$. As variáveis de gating evoluem via taxas de transição $\alpha(V_\text{eff}), \beta(V_\text{eff})$, tornando-as sensíveis ao campo vizinho. O termo de deslocamento adiciona uma força inercial-like, podendo induzir oscilações ou sincronia coletiva em redes neuronais. Simulações numéricas e análises de estabilidade serão empregadas para avaliar como $\Phi_e(t)$, modelado como soma de contribuições vizinhas, rompe ou preserva simetrias do modelo isolado. Esse formalismo oferece uma lente poderosa para elucidar mecanismos subjacentes a doenças neurodegenerativas e psiquiátricas, como a doença de Parkinson e a depressão maior. Na Parkinson, caracterizada por perda dopaminérgica na substância negra e oscilações beta anormais em núcleos da base, alterações intrínsecas na membrana neuronal – como downregulation de canais Kv4.3 ou mutações em canais de sódio – podem quebrar simetrias homeostáticas, levando a bursts patológicos e rigidez motora. A perda de homeostase se reflete em thresholds de disparo elevados, reduzindo a robustez a inputs glutamatérgicos. Na depressão, evidências eletrofisiológicas apontam para hipoexcitabilidade cortical e hipocampal, possivelmente decorrente de densidades reduzidas de canais Nav1.6 ou alterações em gating de canais HCN, rompendo simetrias que mantêm o potencial de repouso estável. A comunicação efática, degradada por gliose ou edema extracelular, reorganiza regimes dinâmicos, exacerbando assincronias ou hipossincronias. O projeto avaliará como variações em parâmetros HH sob influência efática replicam fenótipos patológicos, propondo métricas de quebra de simetria (ex.: entropia de Lyapunov ou índices de assimetria em trajetórias) como biomarcadores computacionais. A inovação deste projeto reside na integração interdisciplinar de física matemática (teoria de simetrias em EDOs dissipativas), biofísica da membrana (modelagem de campos extracelulares), neurodinâmica (análise de atratores em modelos condutância-baseados) e neurociência patológica (modelagem de Parkinson e depressão). Diferentemente de abordagens prévias que assumem simetria como axioma ou ignoram efaticidade, aqui a simetria é tratada como hipótese científica rigorosa, sujeita a investigação via análise simbólica (software como Mathematica para simetrias de Lie), simulações estocásticas (com ruído de canais) e validação experimental indireta através de dados de patch-clamp e optogenética. Essa abordagem de fronteira não apenas aprofunda a compreensão do HH como paradigma universal da excitabilidade, mas pavimenta o caminho para intervenções terapêuticas targeted, como moduladores de canais que restauram simetrias perdidas ou estimuladores de campos efáticos para resgatar homeostase neuronal. Em síntese, o projeto examina prospectivamente as equações HH sob lentes de simetria, homeostase e efaticidade, com implicações diretas para patologias do sistema nervoso. Através de análise matemática cuidadosa e interpretação física inovadora, pretende-se propor um framework unificado que transcenda o modelo isolado, incorporando interações coletivas e desvios patológicos, fomentando avanços em neurociência computacional.