Modulação do microbioma intestinal por um probiótico multistrain em ratos hipertensos: implicações para a fisiopatologia da hipertensão arterial

Descrição

A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é uma das principais causas de morbimortalidade no mundo e representa um importante fator de risco para doenças cardiovasculares, renais e cerebrovasculares. Apesar dos avanços no tratamento farmacológico, uma parcela significativa dos indivíduos hipertensos apresenta controle inadequado da pressão arterial, evidenciando a necessidade de novas estratégias terapêuticas. Nesse contexto, evidências recentes têm demonstrado a participação do microbioma intestinal na fisiopatologia da hipertensão arterial, sugerindo que alterações na composição e na função da microbiota intestinal podem contribuir para mecanismos relacionados à inflamação sistêmica, aumento da permeabilidade intestinal, disfunção vascular, hiperatividade simpática e alterações do eixo intestino-cérebro. Alterações intestinais observadas em modelos experimentais e em indivíduos hipertensos são caracterizadas por redução da diversidade bacteriana e diminuição da abundância de microrganismos produtores de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), metabólitos capazes de exercer efeitos benéficos sobre o sistema cardiovascular, o metabolismo energético e a resposta imunológica. Além disso, a perda da integridade da barreira intestinal favorece a translocação de lipopolissacarídeos (LPS) para a circulação sistêmica, contribuindo para o estabelecimento de um estado inflamatório crônico e para o desenvolvimento da hipertensão arterial. Diante desse cenário, o uso de probióticos tem emergido como uma estratégia promissora para modular a microbiota intestinal e promover benefícios metabólicos e cardiovasculares. Estudos prévios demonstram que cepas do gênero Limosilactobacillus são capazes de reduzir a pressão arterial, melhorar a função endotelial, modular a atividade do sistema nervoso autônomo e reduzir marcadores inflamatórios. Entretanto, os mecanismos envolvidos nesses efeitos ainda não estão completamente esclarecidos, especialmente em relação aos eixos intestino-vaso e intestino-sistema nervoso central. Assim, o presente projeto tem como objetivo investigar os efeitos da administração oral de uma formulação probiótica multicepas composta por Limosilactobacillus fermentum 139, L. fermentum 263, L. fermentum 296, L. plantarum, L. casei e L. paracasei sobre parâmetros cardiovasculares, metabólicos, inflamatórios e moleculares em ratos com hipertensão renovascular induzida pelo modelo de dois rins e um clipe (2R1C). Adicionalmente, será avaliada a interação entre as alterações do microbioma intestinal e os mecanismos neurais e vasculares envolvidos no desenvolvimento e manutenção da hipertensão arterial. Serão utilizados ratos Wistar machos distribuídos em cinco grupos experimentais: SHAM, 2R1C + placebo, 2R1C + losartana, 2R1C + probiótico e 2R1C + probiótico associado à losartana. Os tratamentos serão administrados por gavagem durante quatro semanas. Ao final do protocolo experimental, serão avaliados parâmetros hemodinâmicos, incluindo pressão arterial e frequência cardíaca, bem como a sensibilidade barorreflexa, a modulação autonômica cardiovascular e o tônus simpático. A função vascular será analisada por meio de estudos de reatividade em artéria mesentérica, permitindo avaliar a capacidade vasoconstritora e vasodilatadora dos vasos e a integridade endotelial. Paralelamente, serão realizadas análises bioquímicas para quantificação de citocinas inflamatórias, lipopolissacarídeos e ácidos graxos de cadeia curta no soro. Amostras fecais serão utilizadas para caracterização da composição do microbioma intestinal por sequenciamento da região V3/V4 do gene 16S rRNA, bem como para quantificação dos principais AGCC. Além disso, tecidos do cólon e do sistema nervoso central serão coletados para análises moleculares, incluindo a avaliação da expressão de proteínas relacionadas à integridade da barreira intestinal e de receptores envolvidos na sinalização dos ácidos graxos de cadeia curta. Dessa forma, será possível investigar potenciais mecanismos pelos quais a modulação do microbioma intestinal pode influenciar a função cardiovascular e neural em condições de hipertensão arterial. Espera-se que os resultados obtidos contribuam para ampliar o conhecimento acerca da participação do microbioma intestinal na fisiopatologia da hipertensão arterial e para elucidar os mecanismos envolvidos nos efeitos de uma formulação probiótica multicepas sobre parâmetros cardiovasculares, inflamatórios e neurais. Além disso, o estudo poderá fornecer evidências experimentais relevantes para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas baseadas na modulação da microbiota intestinal, favorecendo estratégias complementares para prevenção e tratamento da hipertensão arterial e suas complicações. Os resultados gerados também deverão subsidiar a publicação de artigos científicos em periódicos de elevado impacto e fortalecer a formação de recursos humanos e a consolidação das linhas de pesquisa desenvolvidas na Universidade Federal da Paraíba.