Estudo do efeito e mecanismos de ação do alcalóide sintético MHTP [2-metoxi-4-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il) fenol] em modelo experimental de dermatite atópica induzida por ovalbumina

Descrição

A dermatite atópica (DA) é uma doença inflamatória crônica que acomete a pele, sendo caracterizada pela presença de eczema, xerose e prurido intenso e recorrente. A fisiopatologia da DA é complexa e multifatorial, envolvendo fatores genéticos, imunológicos e ambientais. As alterações da barreira epitelial, incluindo as modificações nas proteínas estruturais e funcionais, assim como na matriz extracelular, são um importante mecanismo envolvido na patogênese da doença. Nesse contexto, as mutações de perda de função no gene FLG, responsável pela expressão da proteína filagrina, são um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento da doença, tendo em vista que essa proteína exerce um papel fundamental na integridade estrutural dos queratinócitos, formando uma barreira de proteção contra a perda de água excessiva, a exposição a antígenos e a proliferação de microrganismos. A disfunção da barreira epitelial favorece a exposição a antígenos que podem ativar as células apresentadoras de antígenos (APCs) da pele, como as células dendríticas epidérmicas inflamatórias (IDECs), resultando no desenvolvimento de uma resposta imune. No caso da DA, há uma prevalência de uma resposta inflamatória do tipo Th2, reforçada pela expressão de mediadores inflamatórios como linfopoietina tímica estromal (TSLP), IL-23, IL-25, IL-33, IL-4, IL-13 e IL-31. As interleucinas IL-33, IL-4, IL-5, IL-13 e IL-31 desempenham funções importantes na patogênese da DA, incluindo ativação de vias de sinalização envolvidas na produção de mediadores inflamatórios e proliferação celular, estímulo à migração de eosinófilos para o sítio inflamatório e desenvolvimento e perpetuação do prurido. Desse modo, a interação entre essas citocinas resulta no aumento da disfunção da barreira epitelial e da desregulação da resposta imunológica, exacerbando os efeitos associados a DA. Para tratar os efeitos da resposta inflamatória, são empregadas algumas alternativas terapêuticas, tais como corticosteroides tópicos, inibidores de JAK, terapia imunossupressora sistêmica e anticorpos monoclonais, as quais representam avanços farmacêuticos no tratamento da DA, mas ainda enfrentam limitações. Sob esse viés, tornou-se viável a investigação de compostos bioativos presentes nas plantas medicinais para o controle da resposta inflamatória associada à DA. O MHTP (2-metoxi-4-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il) fenol), um alcalóide tetraidroisoquinolínico sintético, é uma molécula que apresenta interessantes efeitos biológicos em estudos in vitro e in vivo, inclusive no controle das respostas imunes. Nesse sentido, buscamos com este projeto realizar a avaliação do efeito do tratamento com o MHTP em modelos in vitro e in vivo de dermatite atópica, para investigação de seu potencial terapêutico.